Longtemps, les neurologues ont buté sur un paradoxe : des patients qui perdent la mémoire, deviennent confus, oublient le prénom de leurs petits-enfants, sans jamais présenter au scanner les plaques amyloïdes ni les enchevêtrements de tau caractéristiques d’Alzheimer. À l’inverse, certains cerveaux autopsiés après une vie de lucidité totale, jusqu’au dernier souffle, regorgeaient de lésions qui, sur le papier, auraient dû provoquer une démence sévère. Ce décalage a fini par avoir un nom : LATE, pour encéphalopathie TDP-43 liée à l’âge à prédominance limbique. Une maladie qui accompagne le vieillissement du cerveau depuis toujours, mais que personne n’avait isolée en tant que telle avant qu’un consortium international de chercheurs, dont des équipes rattachées à Columbia, ne la mette en lumière grâce à des décennies d’autopsies systématiques.
À retenir
- Une maladie inconnue se cachait sous le diagnostic d’Alzheimer depuis des décennies
- Les autopsies révèlent que 40% des cerveaux de personnes âgées présentent cette pathologie TDP-43
- Aucun test ne permet actuellement de diagnostiquer cette maladie chez les vivants
Des cerveaux qui ne racontent pas la même histoire que les patients
Le programme de don de cerveaux du Taub Institute, adossé au centre de recherche sur Alzheimer de Columbia, repose sur une logique simple : comprendre une maladie neurodégénérative exige de comparer ce qu’un patient a vécu de son vivant avec ce que révèle son tissu cérébral après la mort. Ce centre réalise des autopsies cérébrales pour comprendre comment la maladie d’Alzheimer affecte le cerveau et cause la perte de mémoire, la confusion et, à terme, la mort. Cette confrontation systématique entre clinique et anatomie a permis, année après année, de constituer une base de données qui a fini par révéler une anomalie statistique impossible à ignorer.
Dans plusieurs grandes cohortes d’autopsie portant sur des personnes très âgées, des chercheurs ont observé qu’une partie significative des cerveaux présentait une pathologie qui n’était ni de l’Alzheimer ni une maladie à corps de Lewy, mais un dépôt anormal d’une protéine baptisée TDP-43, concentré dans les régions limbiques comme l’hippocampe. Cette pathologie est définie par une protéinopathie TDP-43 stéréotypée chez les adultes âgés, avec ou sans sclérose hippocampique associée, et elle est associée à un syndrome de démence amnésique qui imite la démence de type Alzheimer. des cliniciens diagnostiquaient un Alzheimer classique sur la base des symptômes, alors que le cerveau, une fois ouvert, racontait une tout autre histoire.
LATE, la maladie qui se cachait derrière le diagnostic d’Alzheimer
Le terme a été formalisé en 2019 par un groupe de travail international de pathologistes, cliniciens et épidémiologistes, dans un rapport de consensus publié dans la revue Brain. Ce rapport a christianisé une maladie neurodégénérative commune, en prédisant qu’elle représenterait un diagnostic clinique d’Alzheimer sur cinq. Le chiffre a de quoi surprendre : une maladie aussi répandue, et pourtant restée invisible pendant des décennies, simplement parce qu’elle se cachait sous le masque symptomatique d’une autre pathologie mieux connue.
Les données d’autopsie confirment l’ampleur du phénomène. Des études menées sur plus de 6 000 personnes décédées en moyenne à 88 ans ont montré que 40 % présentaient des dépôts de protéine TDP-43 associés à LATE, et que cette pathologie était liée à des déficits de mémoire et de raisonnement chez environ 25 % des donneurs. Plus frappant encore, un peu plus de la moitié des personnes présentant des signes de LATE avaient aussi des protéines liées à Alzheimer, ce qui suggère que le cumul de plusieurs maladies cérébrales accélère le déclin par rapport à une seule pathologie isolée. La maladie touche préférentiellement les très grands âges. Plus de 30 % des cerveaux autopsiés de personnes de plus de 80 ans montrent la présence d’une pathologie liée à LATE, ce qui en fait l’une des atteintes neurodégénératives les plus fréquentes chez le grand âge, largement sous-estimée jusqu’ici.
Ce qui distingue LATE d’Alzheimer ne tient pas qu’à la protéine en cause. LATE se caractérise par l’accumulation de TDP-43, une protéine découverte en 2006 par des chercheurs de l’université de Pennsylvanie, alors qu’Alzheimer est provoquée par l’accumulation de bêta-amyloïde et de tau. La progression clinique diffère aussi : les patients atteints de LATE pure montrent souvent un phénotype amnésique avec une progression relativement indolente comparée à Alzheimer, tandis que les formes mixtes LATE et Alzheimer connaissent un déclin plus rapide de la cognition et du volume hippocampique. Une nuance qui change tout pour les familles confrontées à un diagnostic : une progression lente qui s’étale sur plus d’une décennie n’a pas les mêmes implications qu’une chute brutale.
Une maladie encore invisible du vivant du patient
Le problème, aujourd’hui encore, c’est qu’aucun test ne permet de repérer LATE chez une personne vivante. Il n’existe actuellement aucun moyen de diagnostiquer LATE chez les personnes vivantes ; le diagnostic ne peut se faire qu’après la mort, par autopsie. Des pistes existent malgré tout : des examens d’imagerie prometteurs comme l’IRM et la TEP pourraient aider à détecter une probable LATE chez les personnes vivantes, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre ces marqueurs. Tant qu’un biomarqueur sanguin ou une imagerie fiable ne verra pas le jour, la maladie continuera d’être diagnostiquée a posteriori, sur une table d’autopsie, longtemps après que les proches auront cherché des réponses ailleurs.
Cette absence de diagnostic de son vivant a une conséquence concrète et largement sous-estimée dans la recherche pharmaceutique. Les recommandations insistent sur l’importance d’exclure les sujets porteurs de LATE des autres essais cliniques, ce qui pourrait significativement améliorer les chances de succès des futures avancées contre Alzheimer. Concrètement, une partie des échecs retentissants de médicaments anti-amyloïdes pourrait s’expliquer non pas par l’inefficacité de la molécule testée, mais par le fait qu’une portion des participants souffrait en réalité d’une autre maladie que celle visée par le traitement, sans que personne ne le sache au moment de l’inclusion dans l’essai.
Sources : cuimc.columbia.edu | neurology.wustl.edu | pmc.ncbi.nlm.nih.gov